Ревматоидный артрит: вопросы терапии аутоиммунных заболеваний

Муретов Ю.Б., ветеринарный врач, ветеринарная клиника «Энимал-Кэа»,

Орехова Е.Е., ветеринарный врач, ветеринарная клиника «ВеТочка»

Санкт-Петербург

Аутоиммунными называют заболевания, в патогенезе которых значительную роль играет агрессия иммуннокомпетентных  клеток и белков к аутоантигелам

Современная наука не дает однозначного ответа об этиологии этого процесса. Общепризнано, что наличие в организме аутоиммунных лейкоцитов, продуцирующих аутоагрессивные антитела – физиологическая норма, они  необходимы для уничтожения генетически неизмененных, но поврежденных и нежизнеспособных клеток или аутотоксинов. Так же является нормой жесткий контроль над численностью аутоиммунных  клеток и белков – в организме существуют соответствующие механизмы регуляции. Под действием некоторых факторов происходит сбой  либо в продукции аутоагрессивных клеток, либо в механизме контроля их численности, в итоге развивается процесс поражения здоровых клеток аутоагрессорами.

Индуцирующими факторами  могут являться вирусные и бактериальные инфекции, переход воспаления в хроническую фазу, физико-химические факторы и внешние воздействия, предрасполагающими – генетические аномалии.

Патогенез ревматоидного артрита (РА).  На ранней стадии РА иммунокомплексы адгезируются на эндотелии капилляров синовиальной мембраны, повышая его проницаемость, что приводит к периваскулярным отекам, пролиферации синовиоцитов и выходу клеток и белков из сосудистого русла. В клеточном инфильтрате преобладают Т- (СD4 и CD8) и В-лимфоциты, вырабатывающие интерлейкины, провоспалительные цитокины, ревматоидный фактор, что приводит к образованию иммунокомплексов в синовиальной оболочке и развитию синовиита. Одновременно с этим В-лимфоциты дифференцируются в плазматические клетки, активируются макрофаги, ими вырабатываются  антитела, активируется система комплемента и факторы хемотаксиса.
Хронический синовит сопровождается выраженными изменениями в составе синовиальной жидкости: в ней появляются клетки и белки-медиаторы воспаления. Наличие таких вазоактивных веществ, как анафилатоксины и факторы хемотаксиса, интерлейкин-1 и ИЛ-8, гистамин и простагландин Е2 способствуют дальнейшему выходу клеток в синовию, где они поглощают иммунокомплексы с выделением свободных радикалов кислорода, что усиливает воспаление. В субхондральной кости активируются остеокласты, развиваются  костные эрозии и остеопороз.  Синовиоциты гиперплазированы, состав синовии нарушен и жидкость изменила физико-химические свойства, ткань хряща испытывает гипотрофию и разрушительное действие ферментов и агрессивных клеток – сустав теряет  функциональность.

Современные принципы лечения. Поскольку этиология заболевания до сих пор не выяснена, этиотропная терапия невозможна. Основные направления терапии при РА  - подавление иммунной реакции, защита и сохранение тканей сустава, Комплексная схема лечения : анальгезия, супрессия  воспаления, протекция и регенерация тканей сустава.

Терапия: медикаментозный выбор.

- НПВС: применение широко распространено, препараты отвечают нуждам симптоматической терапии – анальгезируют, снижают отечность, нормализуют местную температуру, т.е. эффективно подавляют воспаление, но практически не влияют на скорость прогрессирования болезни. Побочным эффектом длительного применения (т.е. подавления активности циклооксигеназы)  является раздражение слизистой оболочки желудка и риск желудочного кровотечения.
- глюкокортикоиды, постоянный прием низких доз: прием стероидных препаратов позволяет быстро и значительно снизить клиническое проявление РА, может замедлить развитие эрозий суставного хряща, при длительном приеме приводит к ускорению остеопороза и нарушению гормонального баланса, общей супрессии иммунной системы.

- глюкокортикоиды, интраартикулярное введение: однократное введение купирует симптоматическое проявление  болезни и локально прерывает патогенез, при повторном применении усугубляет деструкцию суставного хряща и остеопороз.

- пероральное применение протео- и гликозамингликанов с целью регенерации тканей сустава: необходимый компонент терапии для восстановления тканей хряща и капсулы сустава, поставляет материал для регенерации  тканей, тормозит деструкцию. Практически не влияет на процесс и интенсивность воспаления, скорость усвоения через  ЖКТ незначительна, регенерация тканей, как правило, медленней  разрушения.

Таким образом, этиология ревматоидного артрита до сих пор не выяснена; не разработан способ селективной коррекции функций аутоантител; патогенетическая терапия направлена на супрессию общей реактивности организма,    небезопасна и ограниченно эффективна, регенеративная терапия: скорость регенерации может не превышать скорости деструкции. Следовательно, современная практическая ветеринарная медицина не владеет возможностями адекватной терапии ревматоидного артрита как аутоиммунного заболевания.

Природные противовоспалительные механизмы   

Существуют механизмы резистентности сустава к агентам воспаления и деструкции тканей – это естественные биохимические механизмы, снижающие воспалительный процесс в полости сустава. Например, образование комплексов между димерами  гиалуроновой кислоты (ГК) и медиаторами воспаления можно рассматривать как один из эффективных противовоспалительных механизмов. Упрощенную схему этого процесса  удобно рассмотреть на примере сустава конечности.
Гистологически  сустав представлен:

- гиалиновым хрящом: 5-10% клеток, хондроциты и хондробласты, основная масса – матрикс, трехмерная структура из  коллагена, гликозамин- и протеогликанов и до 80% воды. В здоровом хряще связанная в матриксе вода составляет до 22% от общей, в пораженном хряще ее количество падает до 1.5 %.

- фиброзной капсулой – соединительная ткань и связки;
- синовиальной мембраной: синовиоциты  и слой молекул ГК (образует полимерную сеть, покрывающую внутреннюю поверхность мембраны)

- синовиальная жидкость: вода и растворенные в ней соли, незначительное количество клеток и низкомолекулярных белков и ГК.           

Роль гиалуроновой кислоты в биохимии сустава:                                                
  Гк – основное влагоудерживающее вещество в структуре хрящевого матрикса. Учитывая  антикомпрессионный  механизм  и диффузионную трофику хрящевой ткани, очевидна роль ГК -  обеспечение нормального тургора для основной функции и питания ткани.
  В составе синовиальной мембраны  гиалуроновая кислота (ГК) обеспечивает гомеостаз внутренней среды сустава.  В синовиальной жидкости, кроме придания ей физико-химических свойств,  ГК способна к образованию комплексов с интерлейкином1, подавляет секрецию простагландина Е2 и брадикининов,  регулирует количество провоспалительных   цитокинов и свободных радикалов, ингибирует продукцию гистамина и металлопротеаз; также блокирует хемотаксис полиморфноядерных клеток и макрофагов, образует иммунокомплексы с нейтрофилами и препятствует их  пролиферации, то есть оказывает комплексное противовоспалительное действие. Собственно, именно этот механизм приводит к дефициту ГК при воспалении (любой природы, в т.ч. аутоиммунной) сустава и, как следствие, к нарушению гомеостаза внутренней среды сустава, а так же к нарушению  трофики и деструкции гиалинового хряща.

Предпосылки к клиническим исследованиям. Ревматоидный артрит характеризуется аутоиммунными воспалительными процессами в суставах.  Эффективной этиотропной  и патогенетической терапии  аутоиммунных заболеваний  на современном этапе развития медицины не найдено. В этом свете  стимуляция естественных  механизмов протекции тканей сустава от медиаторов воспаления выглядит эффективным способом купирования процесса.
   ГК – естественный нетоксичный  продукт и компонент организма,  дополнительное введение которого безвредно (современные исследования не выявили побочного действия).
   Всасывание через  ЖКТ  препаратов ГК малоэффективно, предпочтительнее парентеральное введение. Низкомолекулярная форма обладает большей биодоступностью по сравнению с веществом высокой молекулярной массы.

Собственные исследования. Исходя из этих фактов и  предпосылок, были проведены клинические исследования об изучении влияния парентерального введение ГК на состояние пациентов с проявлениями ревматоидного артрита. Поскольку в ежедневной практике ветеринарного врача не всегда есть возможность проведения полного комплекса диагностических процедур для подтверждения ревматоидной природы патологии суставов, в отработке метода терапии участвовали пациенты,  демонстрирующие следующую клиническую картину, аналогичную проявлениям ревматоидного артрита:                                                                                 
- в анамнезе ухудшение общего самочувствия, гиподинамия, раздражительность, перемежающаяся хромота

- поражение нескольких симметричных суставов, полиартрит

- скованность движений после отдыха, пропадающая после разминки

- спонтанные рецидивы, по анамнезу – метеозависимость

- при обострениях  местная температура повышена, сустав увеличен в размере, тугоподвижен, перемежающаяся хромота, артралгия

- хрящевые и костные эрозии (по данным рентгенографии).

- возрастные рамки: от полового созревания и старше
Клинические исследования проводились на базе частных ветеринарных клиник г. Санкт-Петербурга с января по декабрь 2010г.

Результаты исследований. Количество пациентов – 26 голов, из них 24 – собаки различных породных групп,  самки и самцы (в т.ч. кастрированные – 4 суки и 1 кобель), в возрасте от 2  до 8-ми лет;  2 кошки, генетически близкие самки, некастрированные, 6-ти и 4-х лет (кроме перечисленных клинических признаков у этих особей выражена стабильная прогрессирующая тугоподвижность   грудного, поясничного и крестцового отделов позвоночника).

Все пациенты обратились в стадии обострения процесса, примененная терапия включала:
 - подкожное введение 1% раствора низкомолекулярного гиалуроната натрия из расчета 0.05 мл на 1 кг массы тела собакам тяжелее 5 кг  (22  особи), 0.1 мл на 1кг массы тела животным до 5 кг (4 особи). Кратность – 5 инъекций, первые 2 инъекции с интервалом 48 часов, далее – раз в 5 дней.

 - пероральное  применение жидкого хондропротектора, содержащего хондроитина сульфат, глюкозамина гидрохлорид, МСМ, натрия гиалуронат  - дозировка на вес согласно инструкции, в течение 2 месяцев.  

При оценке клинического состояния животных через 72 часа отмечено:
1.  Повышение двигательной активности, визуальное уменьшение отеков суставов, хромота не наблюдается или незначительна – у  20 собак, 1 кошки.

2. Повышение подвижности пораженных суставов –   у 19 собак.
Эффективность терапии по окончании курса лечения оценена по следующим признакам:

Нормализация двигательной активности и поведения  -   21 собака, 1 кошка
Нормализация объема пораженных суставов, снижение/ исчезновение артралгии, значительное увеличение/ нормализация подвижности пораженных суставов, ритмичность и произвольность походки -  20 собак. Отсутствие рецидивов – 24 собаки, 2 кошки.

При учете отсроченного эффекта через 3 месяца отмечено: 

Сохранение двигательной активности  -  22 собак, 1 кошка; Отсутствие рецидивов  - 22 собаки, 1 кошка; Регенерация хрящевых эрозий (рентгенограммы)  - 10 собак, 1 кошка; Рентгенограмма без изменений  - 14 собак, 1 кошка; Увеличение хрящевой деструкции и остеопороза  - не отмечено;

При учете отсроченного эффекта через 6 месяцев отмечено: Сохранение двигательной активности  -  10 собак; Отсутствие рецидивов  - 10 собак, 1 кошка;  Регенерация хрящевых эрозий (рентгенограммы)  - 10 собак, 1 кошка; Рентгенограмма без изменений  - 14 собак; Увеличение хрящевой деструкции и остеопороза  - 1 кошка.